電影講述了經歷精神創傷的陳教授突然失蹤，美國警方查找無果，Shirley楊求助胡八一和王胖子同她前往雲南尋找教授。胡八一、王胖子、Shirley楊等人一路遭遇食人魚、千年痋術、變異巨型蜘蛛等千“蟲”萬險。在試圖尋找陳教授的過程中，更是與吳大衛帶領的盜墓團夥正面交鋒，在歷經層層兇險後，眾人終於來到獻王墓，然而更大的危機也接踵而至……